Hoe en Waarom Zombie-genen Na de Dood Weer Tot Leven Komen

Het leven begint en eindigt bij lage zuurstofniveaus. Zo bevinden zoogdier embryo’s zich in een hypoxische omgeving voordat het cardiovasculaire systeem en de placenta zich ontwikkelen.

In deze omgeving zijn embryonale stamcellen actief. Ze vermenigvuldigen zich, activeren ontwikkelingsgenen, en transcriberen DNA in een ingewikkelde dans die de eerste tekenen van bestaan orkestreert.^1,2

Wanneer deze vroege massa van pluripotente stamcellen, de blastocyst, zich in de baarmoederwand nestelt, zorgt toegang tot hogere zuurstofniveaus via de moederlijke bloedtoevoer ervoor dat stamcellen differentiëren tot cellen die de verschillende weefsels en organen vormen.^3,4

De genen die het leven initiëren en sturen, worden uiteindelijk inactief wanneer belangrijke ontwikkelingsmijlpalen worden bereikt.

De wil om te leven

Dat is het leven. Maar hoe zit het met de dood? Minder dan tien jaar geleden hebben onderzoekers de lang gekoesterde aanname weerlegd dat genexpressie – een kenmerk van leven – stopt op het moment van de dood. Terwijl de meeste genactiviteit wordt uitgeschakeld na het overlijden van een organisme, worden bepaalde zombie-genen weer geactiveerd, soms dagen later.

Sommige van deze genen zijn dezelfde die actief zijn tijdens de ontwikkeling en daarna gedurende het leven van een organisme worden onderdrukt. De dood activeert ook andere genen die betrokken zijn bij mechanismen zoals cel stressresponsen, ontsteking, immuniteit en kanker.^5,6 Waarom en hoe hun heropstanding plaatsvindt, blijft een mysterie.

Cellen willen niet dood.
-Gulnaz Javan, Alabama State University

Celsterfte is een natuurlijk en essentieel onderdeel van de biologische levenscyclus. Tijdens de ontwikkelingsdans regisseert celsterfte de rijping van weefsels en corrigeert ontwikkelingsfouten.⁷ Celsterfte speelt ook een belangrijke rol in de respons van het lichaam op kanker door genetische mutaties en ongecontroleerde celproliferatie te beperken.⁸

Ondanks dit, wanneer een organisme sterft, verzetten cellen zich tegen het proces. “Cellen willen niet dood,” zei Gulnaz Javan, een forensisch wetenschapper aan de Alabama State University. Overleving is geprogrammeerd in hun moleculaire samenstelling.

Hoewel het moment van klinische dood absoluut is, verzetten sommige cellen zich tegen dit moment. Naarmate de postmortale tijd verstrijkt, overleven cellen die stabiel blijven in omgevingen met lage voedingsstoffen en zuurstof, zoals stamcellen.⁹

Gedurende deze periode van cellulair nageslacht zenden deze cellen moleculaire noodsignalen uit in een voortdurende uiting van doodsweerstand. “Cellen binnen weefsels proberen te overleven door hun transcriptieprogramma’s aan te passen en ontwikkelingspaden te activeren,” zei Javan.

De klok terugdraaien

Javan bedacht de term thanatotranscriptome, afgeleid van het Griekse woord voor dood, thanatos, om postmortale genexpressie te beschrijven. Javan en haar collega’s onderzochten genexpressie in postmortale menselijke leverweefsel en vonden een aanzienlijke toename in expressie van een gen dat celsurvival bevordert, bekend als X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP).¹⁰ Ze vonden ook verhoogde expressie van XIAP en andere overlevingsgenen zoals BAG1 en BCL2 in menselijk prostaat autopsieweefsel.¹¹

Na de dood breekt de hel los en begint alles te ontrafelen.
-Peter Noble, University of Alabama at Birmingham

Peter Noble, adjunct-hoogleraar microbiologie aan de University of Alabama at Birmingham, en zijn team onderzochten gentranscriptie in zebravissen en muizen in de dagen na de dood en deden een onverwachte ontdekking.⁵ “Ongeveer één tot twee procent van het totale transcriptome was actief,” zei Noble.

Dit omvatte precies duizend drieënzestig genen, waarvan sommige tot twee dagen na de dood actief werden. Andere onderzoekers ontdekten ook verhoogde gentranscriptie na de dood in menselijke weefsels, waaronder hersenen, bloed en huid monsters.^12-16

Noble en zijn team categoriseerden deze zombie-genen in functionele categorieën, waaronder die een rol spelen bij ontwikkeling, kanker, stressresponsen, ontsteking, immuniteit, celdood, voedingsstoftransport en epigenetische processen.

Een van de belangrijkste ontwikkelingsgenen die werd geactiveerd, was hypoxia inducible factor (HIF), dat deel uitmaakt van een groep transcriptiefactoren die reageren op lage zuurstofniveaus door andere zuurstofgevoelige genen te reguleren die actief zijn tijdens vroege embryonale ontwikkeling en bepaalde fysiologische en ziektetoestanden.¹⁷

HIF transcriptiefactoren reguleren de expressie van honderden genen via verschillende moleculaire signaalroutes die een verreikende rol spelen in celproliferatie, groei, metabolisme en overleving.

Noble beschreef het zombie-genenfenomeen als een genetische ontrafeling van de ontwikkelingsklok. “Na de dood breekt de hel los en begint alles te ontrafelen,” zei hij. De gebruikelijke genetische en epigenetische remmen die ontwikkelingsgenen gedurende het leven van een organisme stilhouden, worden losgelaten.

Toen we aan dit werk begonnen, dachten mensen dat we gek waren. Ze dachten ‘wie wil de dood bestuderen?’
^{-Peter Noble, University of Alabama at Birmingham}

Voorbij de sluier

Terwijl onderzoekers de geheimen die in zombie-genen zijn gecodeerd, ontrafelden, ontdekten ze ook hun verreikende wetenschappelijke relevantie. “Toen we aan dit werk begonnen, dachten mensen dat we gek waren. Ze dachten ‘wie wil de dood bestuderen?’” zei Noble. “Maar het blijkt dat er veel praktische redenen zijn om dit te doen.”

Zo wordt zombiegenexpressie onderzocht als een forensisch hulpmiddel om het postmortale interval – de tijd tussen overlijden en het begin van een strafrechtelijk onderzoek – te voorspellen op basis van hun precieze en tijdgevoelige expressie.¹⁸

Thanatotranscriptome-onderzoek informeert ook kanker- en orgaantransplantatiewetenschap. “Wanneer je een orgaan transplanteert, neem je het van een overleden donor. In sommige gevallen is er een toename van kanker-genexpressie,” zei Noble. Dit is belangrijk, aangezien de incidentie van kanker bij orgaantransplantatie-ontvangers aanzienlijk hoger is dan in de algemene bevolking.

“Het gemeenschappelijke thema is dat er een immunologisch probleem is, maar wanneer je een nier of lever naar een donor overbrengt, zijn de kanker-genen al geactiveerd in de overleden persoon, en worden ze overgedragen aan de ontvanger,” legde Noble uit.

Javan is van plan om verder onderzoek te doen naar postmortale ontbinding van de prostaat en lever, die behoren tot de organen die het langst intact blijven na de dood, om onderzoek naar orgaantransplantatie te informeren.

“Mijn team beoordeelt de overvloed aan mRNA-transcripten in postmortaal prostaat- en leverweefsel om de lijst van kandidaatgenen te verkrijgen die kunnen worden gebruikt bij de ontwikkeling van testkits voor orgaantransplantaties,” zei Javan.

Dergelijke biomarkers kunnen de match tussen orgaandonoren en ontvangers verbeteren en de kans op transplantatieafstoting verminderen.

Wanneer je een orgaan transplanteert, neem je het van een overleden donor. In sommige gevallen is er een toename van kanker-genexpressie.
-Peter Noble, University of Alabama at Birmingham

Ondanks de vooruitgang in het begrijpen van de thanatotranscriptome, blijft het cellulaire nageslacht gehuld in mysterie. “Toen ik op de universiteit zat, vroeg ik me af wat er gebeurt nadat we sterven. Sterft elke cel in ons lichaam op hetzelfde moment of gaat er nog leven door?” zei Javan.

Terwijl wetenschappers doorgaan met het onthullen van het antwoord op deze vraag, kunnen zombie-genen de moleculaire sleutels bevatten om verreikende processen in het menselijk lichaam te begrijpen.

De geconserveerde moleculaire routes die vroege embryonale ontwikkeling vormgeven en postmortale genactiviteit doen herleven, suggereren een continuüm langs de dunne draad die cellulair leven van de wieg tot het graf bindt. “We weten echt niet wat er gebeurt wanneer een organisme sterft,” zei Noble.

Hoe lang bepaalde genen actief blijven en of ze lange tijd inactief kunnen blijven in cellen die overleven onder de zuurstof- en voedingsstofdrempel die momenteel de behoeften van een levende cel definiëren, moet nog blijken. Ondertussen blijven wetenschappers de waarheid ontrafelen, gen voor gen, in hun zoektocht om te ontdekken wat er voorbij de sluier ligt.

Geraadpleegde bronnen:

1. Fathollahipour S, et al. Oxygen regulation in development: lessons from embryogenesis towards tissue engineering. Cells Tissues Organs. 2018;205(5-6):350-371.
2. Michiels C. Physiological and pathological responses to hypoxia. Am J Pathol. 2004;164(6):1875-1882.
3. Larsen’s Human Embryology—5th Edition. Available online: https://www.elsevier-elibrary.com/product/larsens-human-embryology82193 (accessed on 30 October 2023).
4. Podkalicka P, et al. Hypoxia as a driving force of pluripotent stem cell reprogramming and differentiation to endothelial cells. Biomolecules. 2020;10(12):1614.
5. Pozhitkov AE, et al. Tracing the dynamics of gene transcripts after organismal death. Open Biol. 2017;7(1):160267.
6. Scott L, et al. Life and death: A systematic comparison of antemortem and postmortem gene expression. Gene. 2020;731:144349.
7. Arya R, White K. Cell death in development: Signaling pathways and core mechanisms. Semin Cell Dev Biol. 2015;39:12-19.
8. Evan GI, Vousden KH. Proliferation, cell cycle and apoptosis in cancer. Nature. 2001;411(6835):342-348.
9. Cieśla J, Tomsia M. Cadaveric stem cells: their research potential and limitations. Front Genet. 2021;12:798161.
10. Javan GT, et al. The apoptotic thanatotranscriptome associated with the liver of cadavers. Forensic Sci Med Pathol. 2015;11(4):509-516.
11. Tolbert M, et al. The thanatotranscriptome: Gene expression of male reproductive organs after death. Gene. 2018;675:191-196.
12. Dachet F, et al. Selective time-dependent changes in activity and cell-specific gene expression in human postmortem brain. Sci Rep. 2021;11(1):6078.
13. Antiga LG, et al. Cell survival and DNA damage repair are promoted in the human blood thanatotranscriptome shortly after death. Sci Rep. 2021;11(1):16585.
14. Ferreira PG, et al. The effects of death and post-mortem cold ischemia on human tissue transcriptomes. Nat Commun. 2018;9(1):490.
15. Zhu Y, et al. Systematic analysis of gene expression patterns associated with postmortem interval in human tissues. Sci Rep. 2017;7(1):5435.
16. Abouhashem AS, et al. The prolonged terminal phase of human life induces survival response in the skin transcriptome. Preprint. bioRxiv. 2023;2023.05.15.540715.
17. Semenza GL. Hypoxia-inducible factors in physiology and medicine. Cell. 2012;148(3):399-408.
18. Hunter MC, et al. Accurate predictions of postmortem interval using linear regression analyses of gene meter expression data. Forensic Sci Int. 2017;275:90-101.