Menselijk eiwit kan helpen bij het ‘shocken en doden’ van verborgen HIV infectie

Microscopische weergave van het HIV-virus dat cellen infecteert — Latente hiv-reservoirs vormen het grootste obstakel voor genezing.

De huidige behandeling van hiv is geen genezing, maar een biochemische patstelling. Antiretrovirale medicijnen onderdrukken de replicatie van het virus, maar laten de bron ongemoeid. Het virus nestelt zich in het DNA van ‘slapende’ immuuncellen en blijft daar onzichtbaar voor medicatie en het eigen afweersysteem. Zodra de behandeling stopt, ontwaakt het virus en laait de infectie opnieuw op. Onderzoekers richten zich daarom op een nieuwe strategie: het virus niet onderdrukken, maar fysiek uit zijn schuilplaats dwingen en vernietigen. Twee afzonderlijke doorbraken, in Ottawa en San Francisco, tonen aan dat specifieke eiwitten in staat zijn deze latente reservoirs te openen en de geïnfecteerde cellen te elimineren.

Alvast 5 van de belangrijkste punten

Deze biochemische mechanismen vormen de kern van de nieuwe “Shock and Kill”-strategie:

Huidige medicatie onderdrukt het virus alleen, maar kan de slapende reservoirs in het DNA niet bereiken.
Het eiwit TRAIL herkent geïnfecteerde cellen en activeert een mechanisme dat de cel aanzet tot zelfvernietiging.
Galectine-9 bindt zich aan suikerstructuren op de celwand en dwingt het latente virus naar buiten.
Het lichaamseigen enzym APOBEC3G werkt als een mutagen dat het genetisch materiaal van het virus onklaar maakt bij het verlaten van de cel.
Deze ontdekkingen bewijzen dat eliminatie van het virusreservoir biologisch mogelijk is, wat de weg vrijmaakt voor genezing in plaats van levenslange behandeling.

Mechanisme 1: TRAIL activeert cellulaire zelfmoord

Wetenschappers van het Ottawa Health Research Institute hebben een mechanisme geïdentificeerd dat geïnfecteerde cellen direct uitschakelt. De sleutel is het eiwit TRAIL (Tumor Necrosis Factor Related Apoptosis Inducing Ligand). Dit molecuul, oorspronkelijk geïsoleerd uit het menselijk afweersysteem voor kankerbestrijding, bleek onverwacht effectief tegen hiv-reservoirs. Dr. Andrew Badley en zijn team toonden aan dat TRAIL zich specifiek bindt aan receptoren op de buitenkant van geïnfecteerde cellen. Deze binding stuurt een onomkeerbaar signaal naar de celkern: pleeg apoptose (geprogrammeerde celdood). In laboratoriumtests met bloedcellen van geïnfecteerde patiënten elimineerde TRAIL het virus volledig in vier van de zeven gevallen, zonder schade aan te richten aan gezonde cellen. Dit bevestigt dat het mogelijk is om selectief alleen de zieke cellen te verwijderen.

Mechanisme 2: Galectine-9 en de “Shock and Kill”-strategie

Een tweede route naar eliminatie komt voort uit onderzoek van de University of California en het Blood Systems Research Institute. Hier ligt de focus op de “Shock and Kill”-methode. Het doel is het virus eerst te activeren (shock) zodat het zichtbaar wordt, om het vervolgens te vernietigen (kill). Het menselijke eiwit galectine-9 speelt hierin de hoofdrol. Galectine-9 fungeert als een lectine, een stof die zich bindt aan specifieke suikerstructuren op het celoppervlak. Deze binding manipuleert de celwand en dwingt het slapende hiv-virus om te ontwaken. Zodra het virus actief wordt en nieuw virus kunnen produceren als de behandeling stopt, wordt de cel zichtbaar voor het immuunsysteem.

APOBEC3G: De genetische saboteur

Het proces stopt niet bij het activeren van het virus. Galectine-9 verhoogt in de geïnfecteerde cel drastisch de concentratie van een ander antiviraal eiwit: APOBEC3G. Dit enzym werkt als een “dodelijk mutageen”. Op het moment dat het virus de cel probeert te verlaten, infiltreert APOBEC3G het virale genetische materiaal. Het veroorzaakt zoveel fouten (mutaties) in de code van het virus dat de nieuwe virusdeeltjes steriel zijn. Ze kunnen geen andere cellen meer infecteren. Satish Pillai van het BSRI stelt dat dit mechanisme cruciaal is om het lichaamseigen immuunsysteem in staat te stellen de infectie definitief op te ruimen.

Conclusie

De ontdekking van de werking van TRAIL en Galectine-9 markeert een fundamentele verschuiving in het denken over hiv. We bewegen ons van symptoombestrijding naar de kern van het probleem: de latente reservoirs. Hoewel de vertaalslag van petrischaal naar klinische behandeling nog jaren in beslag neemt, bewijst de biochemie dat het virusreservoir niet onaantastbaar is. De suikerlaag op de celwand en de interne signaalroutes bieden concrete aangrijpingspunten voor medicijnen die niet alleen onderdrukken, maar daadwerkelijk genezen.

Verklarende woordenlijst

Latent reservoir: Cellen waarin het hiv-virus zich in een slapende toestand bevindt, onzichtbaar voor het immuunsysteem en medicatie.
Apoptose: Geprogrammeerde celdood; een mechanisme waarbij een cel zichzelf gecontroleerd vernietigt na een specifiek signaal.
Lectine: Een type eiwit (zoals galectine-9) dat zich specifiek bindt aan koolhydraten (suikers) op celoppervlakken.
Mutageen: Een stof of factor die veranderingen (mutaties) in het DNA veroorzaakt.
Antiretrovirale therapie: De standaardbehandeling voor hiv die de vermenigvuldiging van het virus remt, maar het niet verwijdert.

Geraadpleegde bronnen:

De onderstaande referenties vormen de inhoudelijke onderbouwing van dit artikel.

PLOS Pathogens: Human Galectin-9 Is a Potent Mediator of HIV Transcription – De volledige wetenschappelijke publicatie (2016) over de werking van galectine-9 en de “shock and kill”-strategie.
UCSF News: Sugar-Binding Protein May Help ‘Shock and Kill’ Hidden HIV – Toelichting van de Universiteit van Californië over de ontdekking van de onderzoekers Pillai en Abdel-Mohsen.
PubMed: Upregulation of TRAIL death receptors in HIV infection – Achtergrondinformatie over het onderzoek van Dr. Andrew Badley naar de rol van het TRAIL-eiwit bij het doden van geïnfecteerde cellen.
NAM Aidsmap: Sugar-binding protein might help ‘shock and kill’ HIV – Een toegankelijke analyse van de onderzoeksresultaten en de betekenis voor toekomstige behandelmethoden.

Veelgestelde vragen

Wat is het verschil tussen hiv-onderdrukking en genezing?

Huidige medicijnen onderdrukken de vermenigvuldiging van het virus zolang je ze slikt. Genezing vereist dat ook de ‘slapende’ virussen die zich verstopt hebben in het DNA van cellen (de reservoirs) volledig worden vernietigd, zodat medicatie niet meer nodig is.

Wat is de ‘Shock and Kill’-strategie?

Dit is een behandelmethode waarbij men probeert het slapende virus eerst te activeren (‘shock’), zodat het zichtbaar wordt voor het immuunsysteem, om het vervolgens definitief uit te schakelen (‘kill’). Eiwitten zoals galectine-9 spelen hierbij een sleutelrol.

Zijn deze eiwitten al beschikbaar als medicijn?

Nee, dit betreft fundamenteel laboratoriumonderzoek. Hoewel de mechanismen in bloedmonsters werken, is er nog veel klinisch onderzoek nodig voordat dit als veilige therapie voor patiënten beschikbaar is.

Hoe doodt APOBEC3G het virus?

APOBEC3G is een enzym dat het genetisch materiaal van het virus infiltreert en corrumpeert. Het veroorzaakt zoveel mutaties dat het virus, wanneer het de cel verlaat, steriel is en geen nieuwe cellen meer kan infecteren.